Este blog cuenta con información muy importante y de gran interés, ya que presenta la activación del sistema del complemento, esperando que dicha información les sea útil & sobre todo de su agrado(:
¿QUÉ ES EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO?
¿QUÉ ES EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO?
El sistema de complemento está constituido por moléculas implicadas principalmente en la defensa frente a infecciones y células tumorales. Parte de los factores del complemento potencian la inflamación y la fagocitosis y actúan produciendo la lisis de células y microorganismos.
El complemento es especialmente importante frente a gérmenes gram negativos que pueden ser directamente lisados por anticuerpos y complemento.
La mayor parte de los factores del complemento son proteínas plasmáticas y una pequeña proporción de ellos son proteínas de membrana.
Muchos de los componentes del complemento (C2, C3, C4, C6, C7, C8, Factor B y Factor I) son polimórficos, es decir que existen diferentes formas alélicas que se expresan con distintas frecuencias en poblaciones o razas.
El hepatocito es el principal productor de factores del complemento.
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO:
En la activación se ponen en marcha reacciones en cascada, de forma que en cada reacción se genera un producto activo, que además de determinar que la cadena prosiga hasta la reacción siguiente, puede tener acciones biológicas importantes en la defensa del organismo.Algunos de los factores del complemento son enzimas con carácter proteolítico. Cuando uno de estos enzimas actúa sobre su sustrato, éste se escinde en dos fragmentos. Estos fragmentos se nombran igual que al sustrato pero agregándoles una letra minúscula.
La activación del complemento puede iniciarse de tres
formas distintas dando lugar a lo que se viene en
denominar las tres vías del complemento.
La vía clásica:
Se inicia tras la unión Ag‑Ac y siempre que el anticuerpo que participe en ello sea del tipo IgM o IgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3. Los anticuerpos solubles o libres no activan el complemento, solo se activa este sistema cuando se forman complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac). En el caso de la IgG, que es una Ig monomérica, se necesitan al menos dos complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones Fc de la IgG unan y activen el factor C1. En el caso de la IgM, al ser una molécula pentamérica, solo es necesario un complejo Ag-Ac. La unión de la Ig al antígeno, induce un cambio conformacional en los dominios de la región Fc que permite la unión del factor C1.
-Factor C1
El factor C1 está compuesto por tres subunidades proteicas (q, r y s), que en el momento de la activación del complemento se unen entre sí por enlaces dependientes del Ca++ formando un complejo constituido con una unidad de C1q, 2 de C1r y 2 de C1s (C1qr2s2).
La molécula C1q es una proteína con dos partes bien diferenciadas, globular y fibrilar. Parece ser que en las porciones globulares se encuentran los sitios de combinación con el anticuerpo con los que se une solo cuando éste está unido al Ag.
-Activación de C1
La subunidad C1q se fija al anticuerpo en los sitios de unión que son el dominio CH2 de la IgG y el CH3 y/o CH4 de la IgM). Este fenómeno es el primero que ocurre en la activación mediada por anticuerpos de la vía clásica del complemento y es el que pone en marcha la cascada de reacciones subsiguientes.
-Activación de C4 y C2
C1s del complejo C1q2r2s va a actuar sobre la cadena a de C4 produciendo su escisión en dos moléculas, una pequeña, C4a, que difunde a la fase fluida y otra mayor, C4b, que se une por enlace covalente de tipo éster o amida (equivalente al del C3b) a la superficie celular. Esta fracción C4b unida a la membrana, en presencia de iones Mg++, forma un complejo con la fracción C2. C1s también actúa sobre C2, provocando la escisión de esta molécula en dos fragmentos, uno menor C2b y otro mayor C2a. Este último se une al C4b para formar el complejo C4b2a (convertasa C3 de la vía clásica), que tiene actividad esterásica.
-Convertasa de C5 de la vía clásica
El complejo C4b2a, cuyo centro activo se encuentra en el componente C2a, actúa sobre la cadena a del factor C3 que se transforma por proteolisis en dos fragmentos activos: la anafilotoxina C3a, que pasa al medio líquido, y el fragmento C3b que se une a la membrana celular mediante un enlace de tipo éster o amida. Al complejo formado por C4b2a3b se le denomina convertasa de C5 de la vía clásica ya que tiene capacidad de actuar sobre este factor, siendo éste el primer paso de la denominada vía lítica.
La vía alternativa:
Esta vía es más antigua desde el punto de vista evolutivo que la clásica, diferenciándose además de ésta en que la vía alternativa no necesita anticuerpos para activarse, por lo que es un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infección cuando todavía no se han sintetizado cantidades importantes de anticuerpos. Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo en presencia de determinados factores se amplifica. Por ello, podemos distinguir dos situaciones para la vía alternativa: en estado de reposo y en estado de activación.
-La vía alternativa en estado de reposo
En condiciones normales, en el plasma, el factor C3 se escinde continuamente y de forma lenta, en un proceso que se den El factor B es equivalente al factor C2 de la vía clásica.
El factor D circula en la sangre de forma activada aunque no es perjudicial para el organismo, debido a su baja concentración. Este factor tiene actividad esterasa de tipo serina y uniéndose al complejo C3bB rompe a B en una pequeña fracción, Ba, que se libera y en una de mayor peso molecular, Bb, que se mantiene unida al complejo (C3bBb). Este complejo, que permanece en la fase fluida, tiene actividad convertasa de C3 de la vía alternativa, es decir que puede degradar a C3 en dos fracciones: C3a y C3b, radicando la actividad proteolítica del complejo en la molécula Bb.
El factor C3b puede unirse covalentemente mediante enlace éster o amida a las membranas celulares, incluso a las propias, captando más factor B y amplificando el proceso, lo que permitiría la entrada en la vía lítica. No obstante, en condiciones normales o de reposo, esto no ocurre ya que C3b tiene una vida media muy corta. Por otra parte, los sistemas de regulación que se comentarán más abajo mantienen en un bajo nivel el funcionamiento de este circuito.
-Amplificación de la vía alternativa
Cuando C3b se une a las membranas de bacterias, hongos y parásitos, los mecanismos de regulación que bloquean la amplificación en el estado de reposo no funcionan. El factor C3b sobre estas membranas capta factor B formando el complejo C3bB sobre el que actúa el factor D liberando Ba y quedando el complejo C3bBb que tiene actividad convertasa de C3, siendo Bb la molécula responsable de la actividad proteolítica. Esa convertasa libera más factor C3b que al formar C3bBb3b retroalimenta el circuito y consigue su amplificación.
El complejo C3bBb3b además puede actuar sobre C5 (C3bBb3b es la convertasa de C5 de la vía alternativa) e iniciar la vía lítica que lleva a la lisis de los gérmenes. C3b puede unirse a receptores en la membrana de los fagocitos lo que favorece la fagocitosis. La properdina (P) es una proteína constituida por 4 subunidades aparentemente idénticas asociadas entre sí de manera no covalente. Este factor se une al complejo C3bBb, que es lábil, dando lugar a C3bBbP que es más estable lo que contribuye a la amplificación.
La vía de las lectinas
Las enzimas convertasas de C5 (C4b2a3b y C3bBb3b), formadas ya sea en la vía clásica o en la alternativa, actúan fijando el factor C5 a C3b, que es escindido por los factores con actividad esterasa (C2a o Bb) en 2 fragmentos, la anafilotoxina C5a, que pasa al medio fluido y el fra C6 y C7 de la fase fluida, formando un complejo estable C5b67 con actividad quimiotáxica y capacidad de fijación a las membranas.
Si al complejo C5b67 se une la frac ción C8, C5b678 es ya citolítico, pues el factor C8 modifica su configuración espacial ofreciendo zonas hidrofóbicas que determinan su inserción en la membrana. Este grupo de moléculas, adquiere la capacidad de interaccionar con moléculas de C9 formando el complejoC5b6789.
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